大家新年投資打不打算“吃藥”?“吃藥”認知門檻正在提高，細分賽道也是越來越多。廣州日報全媒體記者梳理發(fā)現(xiàn)：以消費以及資本市場兩頭熱的創(chuàng)新藥為例，去年至今“熱門”概念頻出：小分子蛋白降解、醫(yī)藥代工等都在成為產業(yè)“新寵”。對此，業(yè)界觀點認為：了解研判市場熱點的同時，投資者也應留意創(chuàng)新藥往往自帶“高收益高風險”特性。
小分子蛋白降解成市場聚焦點
近日，獵藥人網(wǎng)站發(fā)布了年度小分子榜單，選出了包括Arvinas的雌激素受體PROTAC降解劑、默沙東的口服PCSK9抑制劑等在內的12款年度小分子，4款蛋白降解劑和分子膠上榜，引發(fā)市場關注。
禮來公司開發(fā)的LSN3318839是一款針對胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的正向別構調節(jié)劑。它通過與GLP-1R結合，能夠將增強全長GLP-1多肽和其效力較弱的代謝產物的活性。體外實驗顯示，將LSN3318839與效力較弱的GLP-1代謝產物聯(lián)用，可以達到和全長GLP-1相似的葡萄糖依賴性胰島素分泌效果。在動物模型中，LSN3318839作為單藥，或者與二肽基肽酶4抑制劑sitagliptin聯(lián)用，能夠顯著降低動物的血糖水平。這些結果顯示，增強GLP-1R的活性可能達到降低高血糖的目標。
Arvinas公司開發(fā)的雌激素受體(ER)PROTAC降解劑ARV-471是一款口服雙特異性分子。可將E3連接酶CRBN募集到ER附近，在ER上加上泛素標簽，導致它們被蛋白酶體降解。在治療局部晚期或轉移性ER陽性，HER2陰性乳腺癌的臨床試驗中，最新結果顯示，ARV-471最高可將ER水平降低90%，在34名可以評估臨床獲益的患者中，臨床獲益率為41%。輝瑞公司已經(jīng)與Arvinas公司達成研發(fā)合作，共同開發(fā)這款PROTAC蛋白降解療法。
武田的口服酪氨酸激酶抑制劑mobocertinib是一款專門針對EGFR外顯子20插入突變設計的口服療法。它是一款共價抑制劑，能夠與EGFR活性位點的半胱氨酸797生成共價鍵，導致持續(xù)抑制EGFR的酶活性。去年9月獲得美國FDA的批準，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌患者。
為何小分子蛋白降解市場熱度居高不下?記者留意到，蛋白降解賽道的火熱起始于2019年底行業(yè)領頭羊Arvinas的ARV-110安全性和PK數(shù)據(jù)的披露，其大大增強了行業(yè)對于這種新型成藥形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4這幾家元老級的蛋白降解藥物研發(fā)公司陸續(xù)上市，再加上2020年底Arvinas的ARV-471的臨床有效性數(shù)據(jù)披露，這些消息都使得蛋白降解行業(yè)不斷升溫。
口服創(chuàng)新藥帶動定制外包產業(yè)鏈發(fā)展
記者了解到，隨著包括新冠口服藥等在內的口服創(chuàng)新藥不斷放量生產，在這過程中，相關產業(yè)鏈產生巨大收益。以某藥企為例，其預測一款藥物業(yè)績可達220億美元，而小分子中間體、API、制劑等相關產業(yè)鏈往往是按照藥品生產成本的20%計算，這意味著相關醫(yī)藥領域定制研發(fā)生產外包(CDMO)市場由此獲得大幅擴容。
2月20日下午，凱萊英發(fā)布公告稱，凱萊英醫(yī)藥集團(天津)股份有限公司持續(xù)為某制藥公司的一款小分子化學創(chuàng)新藥物提供合同定制研發(fā)生產(CDMO)服務過程中，近日公司全資子公司吉林凱萊英醫(yī)藥化學有限公司與客戶簽訂了相關產品新一批的《供貨合同》，本次合同金額折合人民幣約35.42億元。
此前凱萊英于2021年11月17日、2021年11月28日，分別簽署了4.8億美元的小分子藥物供貨合同和人民幣約27.20億元的供貨合同。以上三份合同的收入基本上都會在2022年兌現(xiàn)，合計訂單額約為92.98億元。2020年，凱萊英實現(xiàn)營收31.5億元人民幣，這三張小分子CDMO業(yè)務訂單金額是去年營收的3倍。
2月11日，博騰股份公告稱，公司收到輝瑞公司子公司的新一批CDMO《采購訂單》，訂單金額合計6.81億美元，超過公司最近一個會計年度經(jīng)審計營業(yè)收入的50%，訂單交付時間為2022年。
創(chuàng)新藥發(fā)展速度加快，營收拉動業(yè)績增長明顯
近年來，創(chuàng)新藥發(fā)展速度不斷加快。不少近期公布的藥企財報顯示，創(chuàng)新藥銷售收入對業(yè)績的拉動明顯。
諾華2021年財報顯示，2021年全年營收516.26億美元，同比增長6%。其中創(chuàng)新藥業(yè)務收入419.95億美元，同比增長8%。創(chuàng)新藥收入的增長主要受Cosentyx、Entresto、Zolgensma、Kesimpta、Promacta/Revolade,Kisqali, Jakavi等產品的拉動。據(jù)了解，諾華創(chuàng)新藥主要分為腫瘤業(yè)務和制藥業(yè)務兩大單元，其中制藥業(yè)務單元覆蓋自身免疫性疾病、血液疾病、皮膚疾病、眼科、神經(jīng)、呼吸、心血管、腎臟及代謝疾病以及其他成熟疾病業(yè)務等。2021年諾華腫瘤業(yè)務單元營收154.76億美元(血液瘤83.63億美元，實體瘤71.13億美元)。
輝瑞公布的2021年財報顯示，全年營收812.88億美元，同比增加95%;全年研發(fā)投入138.29億美元，同比增加47%。輝瑞營收增長同樣很大程度倚重創(chuàng)新藥，2021年輝瑞營收暴漲主要受新冠疫苗和藥物拉動。
“國家醫(yī)藥政策扶持、新藥上市節(jié)奏加快、藥企資源傾斜、資本不斷聚集，這些都在進一步加速創(chuàng)新藥機遇期的到來。特別是新冠肺炎疫情讓大眾對疾病和創(chuàng)新藥物有了更深層次的認識，也推動了企業(yè)加快新產品創(chuàng)新研發(fā)的步伐。”一位業(yè)內人士表示。
創(chuàng)新藥風險被投資者低估，7家藥企叫停創(chuàng)新藥研發(fā)
“創(chuàng)新藥的風險依然被不少投資者和機構低估。”對此，有行業(yè)觀察人士表示。記者留意到，就在近期，共有7家研發(fā)巨頭叫停藥物臨床試驗。
2月15日，傳奇生物宣布了LB1901的臨床暫停。此前FDA通知傳奇生物一項臨床暫停，稱將于3月11日前提供正式的臨床暫停函。此次臨床暫停涉及傳奇生物的一款早期CAR-T細胞療法，該療法在去年才剛剛啟動1期臨床試驗。
2月8日，賽諾菲在終止與Sangamo的細胞治療合作協(xié)議幾周后，又宣布砍掉了兩種正在臨床試驗一期的治療癌癥的單克隆抗體，具體為SAR439459治療晚期實體瘤，和SAR442085 治療多發(fā)性骨髓瘤這兩個臨床研發(fā)項目。
1月29日，天士力發(fā)布公告稱，控股子公司天士力生物醫(yī)藥股份有限公司之全資子公司天士力創(chuàng)世杰(天津)生物制藥有限公司研發(fā)的乙型肝炎腺病毒注射液目前處于 II 期臨床試驗，現(xiàn)根據(jù)項目進展情況，天士力生物決定暫停 T101 的臨床試驗。
1月25日，吉利德宣布，F(xiàn)DA已要求其暫停旗下CD47單抗莫洛利單抗(Magrolimab)聯(lián)合阿扎胞苷的部分臨床研究，理由是該研究的可疑意外嚴重不良反應(SUSARs)在各研究組間存在明顯不平衡。
2021年12月末，復星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，江蘇萬邦決定終止新藥萬格列凈片的臨床試驗及后續(xù)開發(fā)。萬格列凈片為SGLT-2抑制劑，擬主要用于II型糖尿病的治療。
2月18日，再生元和賽諾菲宣布，根據(jù)預先指定的中期分析，評估Dupixent(dupilumab，度普利尤單抗)在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中的3期試驗將因無效而停止。
“臨床試驗的暫停不代表走到了終點，各研發(fā)巨頭會評估企業(yè)自身的情況做產業(yè)結構的調整，進行利弊選擇，研發(fā)一旦成功就意味企業(yè)找到了新的利潤增長點，而數(shù)以千萬計的患者也可能由此受益。”該觀察人士表示，但與此同時，作為投資者，卻不能不關注部分創(chuàng)新藥或面臨研發(fā)周期過長、失敗概率過大等種種潛在風險。
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