環狀RNA可以顯著抑制動脈粥樣硬化的關鍵環節

動脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗死、腦卒中等慢性心血管疾病發生、發展的病理基礎，而血管病理性重構則是動脈粥樣硬化導致慢性心血管疾病的主要機制。“從血管重構這一根源入手，找到血管重構的‘幕后黑手’，對于解決動脈粥樣硬化性疾病的診療困境至關重要。”近日，陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心(大坪醫院)心血管內科主任曾春雨告訴科技日報記者。

經過5年的努力，曾春雨、陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心(大坪醫院)心血管內科教授吳庚澤等研究人員從小鼠模型中篩選出動脈粥樣斑塊內高表達的環狀RNA-circEsyt2，并針對該分子進行了深入的功能、機制及靶向治療價值研究。研究發現，敲除、降低該環狀RNA可以顯著抑制動脈粥樣硬化的關鍵環節——病理性血管重構的進展。相關研究成果在線發表于醫學領域權威期刊美國《臨床研究雜志》上。

動脈粥樣硬化是心血管疾病的一種，也是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要誘因。但動脈粥樣硬化還是一種全身性疾病，如果一個地方發生動脈粥樣硬化病變，就意味著其他地方的血管也可能發生了同樣的病變。

研究發現，circEsyt2在小鼠動脈粥樣硬化斑塊以及血管重構新生內膜中均呈現顯著高表達。與此同時，這一環狀RNA在臨床動脈粥樣硬化患者血管組織中的表達同樣明顯升高。“敲除circEsyt2后，小鼠血管平滑肌細胞的增殖遷移及表型轉換均受到抑制，同時，小鼠動脈血管重構明顯減輕。”吳庚澤說。

機制研究發現，敲除、降低circEsyt2后，血管平滑肌細胞內p53通路中細胞增殖、凋亡相關基因發生相應變化，且p53可變剪接體之一p53β明顯上調，干預circEsyt2可引起p53β的表達變化，而p53前體RNA表達不變，證明circEsyt2可能通過調控p53的可變剪接發揮作用。

研究團隊還通過RNA-pulldown結合質譜鑒定技術明確了circEsyt2可以與剪接調控因子PCBP1直接結合并調控其出入核過程，繼而影響p53β的生成，最終影響病理性血管重構過程，首次闡明了一個全新circRNA可以通過與蛋白結合調控RNA的可變剪接。

曾春雨表示，根據環狀RNA的表達豐度較高、穩定性強等特點，把環狀RNA作為分子診療靶標，從血管重構這一根源入手，對動脈粥樣硬化的發展進行有效“管控”，可以保證血管通暢。作為一個理論線索和潛在靶點，環狀RNA或許將為防治動脈粥樣硬化，以及由此引發的心腦血管疾病帶來全新解決方案。(鄒爭春 記者 陸成寬)

關鍵詞： RNA 環狀 臨床研究 關鍵環節