環(huán)狀RNA可以顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗死、腦卒中等慢性心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)，而血管病理性重構(gòu)則是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致慢性心血管疾病的主要機(jī)制。“從血管重構(gòu)這一根源入手，找到血管重構(gòu)的‘幕后黑手’，對(duì)于解決動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的診療困境至關(guān)重要。”近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心(大坪醫(yī)院)心血管內(nèi)科主任曾春雨告訴科技日?qǐng)?bào)記者。

經(jīng)過5年的努力，曾春雨、陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心(大坪醫(yī)院)心血管內(nèi)科教授吳庚澤等研究人員從小鼠模型中篩選出動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)高表達(dá)的環(huán)狀RNA-circEsyt2，并針對(duì)該分子進(jìn)行了深入的功能、機(jī)制及靶向治療價(jià)值研究。研究發(fā)現(xiàn)，敲除、降低該環(huán)狀RNA可以顯著抑制動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——病理性血管重構(gòu)的進(jìn)展。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊美國(guó)《臨床研究雜志》上。

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的一種，也是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要誘因。但動(dòng)脈粥樣硬化還是一種全身性疾病，如果一個(gè)地方發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變，就意味著其他地方的血管也可能發(fā)生了同樣的病變。

研究發(fā)現(xiàn)，circEsyt2在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及血管重構(gòu)新生內(nèi)膜中均呈現(xiàn)顯著高表達(dá)。與此同時(shí)，這一環(huán)狀RNA在臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者血管組織中的表達(dá)同樣明顯升高。“敲除circEsyt2后，小鼠血管平滑肌細(xì)胞的增殖遷移及表型轉(zhuǎn)換均受到抑制，同時(shí)，小鼠動(dòng)脈血管重構(gòu)明顯減輕。”吳庚澤說。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，敲除、降低circEsyt2后，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)p53通路中細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)基因發(fā)生相應(yīng)變化，且p53可變剪接體之一p53β明顯上調(diào)，干預(yù)circEsyt2可引起p53β的表達(dá)變化，而p53前體RNA表達(dá)不變，證明circEsyt2可能通過調(diào)控p53的可變剪接發(fā)揮作用。

研究團(tuán)隊(duì)還通過RNA-pulldown結(jié)合質(zhì)譜鑒定技術(shù)明確了circEsyt2可以與剪接調(diào)控因子PCBP1直接結(jié)合并調(diào)控其出入核過程，繼而影響p53β的生成，最終影響病理性血管重構(gòu)過程，首次闡明了一個(gè)全新circRNA可以通過與蛋白結(jié)合調(diào)控RNA的可變剪接。

曾春雨表示，根據(jù)環(huán)狀RNA的表達(dá)豐度較高、穩(wěn)定性強(qiáng)等特點(diǎn)，把環(huán)狀RNA作為分子診療靶標(biāo)，從血管重構(gòu)這一根源入手，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)行有效“管控”，可以保證血管通暢。作為一個(gè)理論線索和潛在靶點(diǎn)，環(huán)狀RNA或許將為防治動(dòng)脈粥樣硬化，以及由此引發(fā)的心腦血管疾病帶來全新解決方案。(鄒爭(zhēng)春 記者 陸成寬)

關(guān)鍵詞： RNA 環(huán)狀 臨床研究 關(guān)鍵環(huán)節(jié)